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項(xiàng)目名稱： 重要藥理作用的靶標(biāo)動(dòng)力學(xué)行為與功能關(guān)系研究及其藥物設(shè)計(jì)
推薦單位： 上海市
項(xiàng)目簡介： 本項(xiàng)目屬分子藥理學(xué)研究領(lǐng)域，綜合應(yīng)用分子動(dòng)力學(xué)模擬、分子生物學(xué)和生物物理等方法，開展藥物作用重要靶標(biāo)的生物大分子（即疾病相關(guān)靶標(biāo)蛋白質(zhì)）動(dòng)力學(xué)行為與功能關(guān)系研究，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)研究，取得了比較系統(tǒng)和有創(chuàng)新性的成果。
本項(xiàng)目在國產(chǎn)超級(jí)計(jì)算機(jī)上建立和發(fā)展了生物大分子大規(guī)模動(dòng)力學(xué)(MD)模擬并行算法及相應(yīng)軟件，為分子藥理學(xué)研究提供了新的理論方法和手段。發(fā)展了系統(tǒng)化的新一代藥物設(shè)計(jì)方法，這些方法的計(jì)算速度和精度均顯著優(yōu)于現(xiàn)有方法，為藥物研究提供了較好的理論預(yù)測(cè)工具。
本項(xiàng)目對(duì)β-淀粉樣肽、鉀離子通道、SARS病毒蛋白質(zhì)水解酶等10余種具有重要藥理功能的受體蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)行為與功能關(guān)系進(jìn)行了分子模擬和分子生物學(xué)研究，特別是在模擬跨膜蛋白和蛋白質(zhì)構(gòu)象變化方面，做出了高水平的工作。發(fā)現(xiàn)了Aβ從α螺旋到隨機(jī)結(jié)構(gòu)的變化過程及其關(guān)鍵中間態(tài)，發(fā)現(xiàn)了引起Aβ聚集的4個(gè)關(guān)鍵氨基酸殘基，Hill等稱該研究為GxxG Motif在Aβ聚集中的作用提供了有力的依據(jù)；獲得了合理的鉀通道/蝎毒復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)模型，被Possani等稱為是三個(gè)較好的模型之一，并根據(jù)鉀離子通道結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)活性比工具藥四乙基銨高1000倍的鉀離子通道天然產(chǎn)物抑制劑；在國際上率先表達(dá)了3種SARS病毒蛋白質(zhì)，用分子動(dòng)力學(xué)結(jié)合分子生物學(xué)方法研究了這些蛋白質(zhì)的動(dòng)力學(xué)行為，在國際上首次發(fā)現(xiàn)N-端缺失的蛋白質(zhì)水解酶依然能形成二聚體，在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)肉桂硫胺（抗精神分裂癥藥物）等化合物具有較強(qiáng)的抗SARS作用，為“老藥新用”研究提供了新的思路和研究方法。針對(duì)30余個(gè)重要靶標(biāo)進(jìn)行了藥物設(shè)計(jì)研究，發(fā)現(xiàn)活性化合物1000余個(gè)。用藥物設(shè)計(jì)方法獲得活性強(qiáng)于微摩爾級(jí)化合物的陽性率最高達(dá)31.25%（文獻(xiàn)報(bào)道的最好水平為5.6%）。
本項(xiàng)目研究結(jié)果在PNAS、JACS、JBC、JMB等雜志上發(fā)表SCI論文104篇，多篇文章被選為封面文章、亮點(diǎn)文章，總影響因子超過288，被他人引用844次，單篇引用最高44次。獲得專利授權(quán)5項(xiàng)，實(shí)現(xiàn)技術(shù)轉(zhuǎn)化1項(xiàng)。
主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)： 1.對(duì)與老年性癡呆形成密切相關(guān)的β淀粉多肽(Aβ)在水溶液和磷脂雙層中的構(gòu)象變化，進(jìn)行了長達(dá)850納秒的分子動(dòng)力學(xué)模擬，捕獲到了Aβ從α螺旋到隨機(jī)結(jié)構(gòu)的變化過程及其關(guān)鍵中間態(tài)，發(fā)現(xiàn)了引起Aβ聚集的4個(gè)關(guān)鍵氨基酸殘基，為研究Aβ聚集機(jī)制和發(fā)現(xiàn)抗老年性癡呆新藥提供了理論依據(jù)(代表性論文1，分子藥理學(xué))。
2. 獲得了合理的鉀通道/蝎毒復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)模型，是目前國際上較好的三種模型之一，發(fā)現(xiàn)了鉀通道和蝎毒相互作用的位點(diǎn)(代表論文2－4，分子藥理學(xué))；根據(jù)分子模擬結(jié)果，運(yùn)用藥物設(shè)計(jì)方法獲得活性比工具藥四乙基銨高1000倍的鉀離子通道天然產(chǎn)物抑制劑(代表性論文5，分子藥理學(xué))。
3.在國際上率先表達(dá)了3種SARS病毒蛋白質(zhì)，用分子動(dòng)力學(xué)結(jié)合分子生物學(xué)方法研究了這些蛋白質(zhì)的動(dòng)力學(xué)行為，在國際上首次發(fā)現(xiàn)N-端缺失的蛋白質(zhì)水解酶依然能形成二聚體(代表性論文6，分子藥理學(xué))；在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)肉桂硫胺（抗精神分裂癥藥物）等化合物具有較強(qiáng)的抗SARS作用，為“老藥新用”研究提供了新的思路和研究方法 (代表性論文7和8，分子藥理學(xué))。
4.針對(duì)30余個(gè)重要靶標(biāo)進(jìn)行了先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)研究，發(fā)現(xiàn)活性化合物1000余個(gè)，有些化合物已進(jìn)入臨床研究，并實(shí)現(xiàn)了技術(shù)轉(zhuǎn)化。用藥物設(shè)計(jì)方法獲得活性強(qiáng)于微摩爾(μM)級(jí)化合物的陽性率最高達(dá)31.25%（文獻(xiàn)報(bào)道的最好水平為5.6%），發(fā)現(xiàn)活性化合物的效率處于國際領(lǐng)先水平(代表性論文5和8，分子藥理學(xué))。
5.在國際上首次將信息熵和遺傳算法相結(jié)合的優(yōu)化方法用于分子對(duì)接，使得虛擬篩選的速度和精度均優(yōu)于現(xiàn)有方法(代表論文9，計(jì)算生物學(xué))；發(fā)展了新的化合物“類藥性”評(píng)價(jià)方法，判斷化合物類藥性的精度顯著高于其他方法 (代表論文10，計(jì)算化學(xué))。
主要完成人： 1. 蔣華良
項(xiàng)目總負(fù)責(zé)，對(duì)項(xiàng)目的各項(xiàng)工作進(jìn)行具體指導(dǎo)，是主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)1-5的主要貢獻(xiàn)者，投入該項(xiàng)工作量占本人工作量的80%。參與基于國產(chǎn)超級(jí)計(jì)算機(jī)生物大分子模擬和大規(guī)模虛擬篩選系統(tǒng)的平臺(tái)建設(shè)；參與指導(dǎo)各項(xiàng)分子動(dòng)力學(xué)模擬和藥物設(shè)計(jì)和虛擬篩選工作。
2. 沈建華
主要發(fā)明點(diǎn)1-3的主要貢獻(xiàn)者，投入該項(xiàng)工作量占本人工作量的70%，是基于國產(chǎn)超級(jí)計(jì)算機(jī)大規(guī)模分子模擬和高通量虛擬篩選并行算法發(fā)展和平臺(tái)建設(shè)主要骨干；PPAR激動(dòng)劑設(shè)計(jì)、SARS病毒3CL蛋白抑制劑設(shè)計(jì)研究主要負(fù)責(zé)人；參與指導(dǎo)本項(xiàng)目重要生物大分子大規(guī)模分子動(dòng)力學(xué)模擬研究。
3. 沈旭
是主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)3和4的主要貢獻(xiàn)者，投入該項(xiàng)工作量占本人工作量的60%，負(fù)責(zé)本項(xiàng)目的生物學(xué)研究。根據(jù)分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果進(jìn)行生物學(xué)功能研究；克隆、表達(dá)了本項(xiàng)目所涉及靶標(biāo)的所有蛋白質(zhì)，建立了相應(yīng)分子和細(xì)胞水平篩選模型，并對(duì)藥物設(shè)計(jì)產(chǎn)生的化合物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)篩選；表達(dá)了SARS病毒3個(gè)重要蛋白，并建立了相應(yīng)分子水平篩選模型，獲得抗SARS活性化合物。
4. 羅小民
是主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)4和5的主要貢獻(xiàn)者，參與發(fā)現(xiàn)點(diǎn)1和2的工作，投入該項(xiàng)工作量占本人工作量的50%，參與基于國產(chǎn)超級(jí)計(jì)算機(jī)的大規(guī)模分子動(dòng)力學(xué)模擬和高通量虛擬篩選平臺(tái)的建立；參與的中國天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫和化學(xué)信息學(xué)系統(tǒng)的建立；發(fā)展ADME/T預(yù)測(cè)方法；根據(jù)酪氨酸激酶的晶體結(jié)構(gòu)，用分子對(duì)接數(shù)據(jù)庫搜尋方法，設(shè)計(jì)了新的活性化合物，發(fā)現(xiàn)多個(gè)有抗癌活性的新結(jié)構(gòu)，其中的部分化合物有較高的活性。
5. 柳紅
是主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)2和4的主要貢獻(xiàn)者，投入該項(xiàng)工作量占本人工作量的50%。負(fù)責(zé)本項(xiàng)目的化合物合成工作；對(duì)甲磺酰胺苯乙胺類化合物進(jìn)行了3D-QSAR研究，根據(jù)3D-QSAR模型設(shè)計(jì)了一系列新的化合物，其中6個(gè)化合物的抗心律失�；钚院瓦x擇性明顯高于Pfizer上市的新藥Dofetilide；根據(jù)COX-2的晶體結(jié)構(gòu)，用分子對(duì)接數(shù)據(jù)庫搜尋方法，設(shè)計(jì)了新的抑制劑，發(fā)現(xiàn)40余個(gè)有抗炎活性的新結(jié)構(gòu)，其中1個(gè)化合物的活性在nM級(jí)；參與發(fā)現(xiàn)多個(gè)鉀離子通道抑制劑。
10篇代表性論文： 1. Conformational transition of amyloid beta-peptide.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
2. Brownian dynamics simulations of the recognition of the scorpion toxin P05 with the small-conductance calcium-activated potassium channels.Journal of Molecular Biology
3. Brownian dynamics simulations of the recognition of the scorpion toxin maurotoxin with the voltage-gated potassium ion channels.Biophysical Journal
4. Computational simulations of interactions of scorpion toxins with the voltage-gated potassium ion channel.Biophysical Journal
5. Structure-based discovery of potassium channel blockers from natural products: Virtual screening and electrophysiological assay testing.Chemistry & Biology
6. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 3C-like proteinase n terminus is indispensable for proteolytic activity but not for enzyme dimerization - Biochemical and thermodynamic investigation in c
7. Cinanserin is an inhibitor of the 3C-like proteinase of severe acute respiratory syndrome coronavirus and strongly reduces virus replication in vitro.Journal of Virology
8. A 3D model of SARS_CoV 3CL proteinase and its inhibitors design by virtual screening.Acta Pharmacologica Sinica
9. GAsDock: a new approach for rapid flexible docking based on an improved multi-population genetic algorithm.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
10. A new rapid and effective chemistry space filter in recognizing a druglike database.Journal of Chemical Information and Modeling
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