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項目名稱： 精神分裂癥基因的發(fā)現(xiàn)與機理研究
推薦單位： 專家推薦
項目簡介： 本項目主要涉及疾病的分子遺傳學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)領(lǐng)域，主要研究內(nèi)容包括：
（1）通過對中國漢族人的樣本分析，在國際上第一個發(fā)現(xiàn)伽瑪氨基丁酸（GABA）受體基因GABRB2的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）與精神分裂癥相關(guān)（associated），且它們的單倍型（haplotypes）連鎖不平衡；
（2）通過對日本、德國人的樣本分析，驗證了GABRB2與精神分裂癥相關(guān)，并比較了疾病相關(guān)基因型在不同種族中的差異；
（3）發(fā)現(xiàn)GABRB2的表達(dá)量在精神分裂癥中明顯下調(diào)，且該基因的兩種剪接異構(gòu)體（isoform）的表達(dá)下調(diào)有顯著差異；
（4）比較GABRB2的兩種異構(gòu)體的電生理特性，發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥中表達(dá)下調(diào)更顯著的長型異構(gòu)體所構(gòu)成的受體亞型在重復(fù)的GABA刺激下電流衰減更顯著。
上述科研成果確立了我們在精神分裂癥遺傳學(xué)研究中的國際領(lǐng)先地位，加深了對精神分裂癥病因和機理的認(rèn)識。其科學(xué)價值在于：
（1）發(fā)現(xiàn)新的基因與精神分裂癥相關(guān)，首次從分子遺傳學(xué)角度證實GABA系統(tǒng)參與精神分裂癥的學(xué)說，開拓精神分裂癥病因?qū)W研究的新途徑，為疾病診斷提供科學(xué)依據(jù)和指引；
（2）首次率先從中國漢族人中發(fā)現(xiàn)精神分裂癥基因，由此在日本、德國等其他人種中驗證。這為提升中國在相關(guān)研究領(lǐng)域的國際地位作出重要貢獻(xiàn)；
（3）揭示GABRB2在精神分裂癥中的表達(dá)改變和兩種異構(gòu)體的相對表達(dá)差異，加深對疾病機理的認(rèn)識；
（4）在國際上首次將精神分裂癥相關(guān)基因與其產(chǎn)物蛋白的生理功能相聯(lián)系，深入闡述GABA受體在精神分裂癥中的作用機理，拓寬精神分裂癥病因和病理的實驗研究途徑。
關(guān)于GABRB2基因與精神分裂癥相關(guān)的發(fā)現(xiàn)于2004年刊登在自然出版集團旗下的國際權(quán)威性雜志《分子精神病學(xué)》。該發(fā)現(xiàn)隨后被美國麻省理工和哈佛、德國波恩大學(xué)及上海交通大學(xué)等的研究組在德國、葡萄牙和中國漢族人樣本中驗證。該文章引起學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注，多次被他人的科研論文和綜述引用。在此基礎(chǔ)上對于GABRB2基因的機理研究，于2006年刊登于《分子精神病學(xué)》。
主要發(fā)現(xiàn)點： （1）GABA受體基因GABRB2與精神分裂癥相關(guān)
在國際上率先發(fā)現(xiàn)GABA受體基因GABRB2中五個SNPs與精神分裂癥相關(guān)，且它們的單倍型連鎖不平衡。該基因比其它已知的精神分裂癥基因的疾病相關(guān)性更強，表明GABRB2在精神分裂癥病因?qū)W中的重要性。這是首次率先從中國漢族人中發(fā)現(xiàn)精神分裂癥基因。這項發(fā)現(xiàn)首次為GABA系統(tǒng)參與精神分裂癥的學(xué)說提供了分子遺傳學(xué)證據(jù)。
該發(fā)現(xiàn)點屬疾病的分子遺傳學(xué)研究領(lǐng)域，其代表性論文為參考文獻(xiàn)【1】。支持該發(fā)現(xiàn)點的他引論文為參考文獻(xiàn)【5-7】，由美國麻省理工和哈佛大學(xué)、德國波恩大學(xué)【5】及上海交通大學(xué)【6】等的研究組在德國、葡萄牙和中國漢族人樣本中驗證了該發(fā)現(xiàn)點。
（2）精神分裂癥相關(guān)基因型在不同種族中的差異
我們在日本、德國人樣本中再次證實GABRB2是精神分裂癥相關(guān)基因，表明該基因在多個種族中均與精神分裂癥相關(guān)。我們還比較了疾病相關(guān)基因型，包括SNPs和haplotypes在不同種族中（中國漢族人、日本人、德國人）的差異。這些發(fā)現(xiàn)為精神分裂癥的診斷提供了科學(xué)依據(jù)和指引。
該發(fā)現(xiàn)點屬疾病的分子遺傳學(xué)領(lǐng)域，其代表性論文為參考文獻(xiàn)【2-3】。
（3）GABRB2在精神分裂癥中表達(dá)下調(diào)
我們最近發(fā)現(xiàn)了該基因的兩種剪接異構(gòu)體（isoforms）的表達(dá)量改變與精神分裂癥的關(guān)系：精神分裂癥相關(guān)SNPs可引致長型異構(gòu)體相對于短型異構(gòu)體的表達(dá)量下調(diào)。此外，實驗分析表明，與對照組比較，兩種異構(gòu)體的表達(dá)量在病患腦中均顯著下調(diào)。相對于缺乏第十外顯子的短型異構(gòu)體，帶有第十外顯子的長型異構(gòu)體的表達(dá)下調(diào)更顯著。
該發(fā)現(xiàn)點屬疾病的分子遺傳學(xué)領(lǐng)域，其代表性論文為參考文獻(xiàn)【4】。
（4）GABRB2的兩種異構(gòu)體的生理功能差異
我們發(fā)現(xiàn)由不同異構(gòu)體組成的受體亞型的電生理特性不同，在重復(fù)GABA刺激下長型異構(gòu)體比短型異構(gòu)體的電流衰減更顯著。這項研究首次揭示了精神分裂癥相關(guān)基因的表達(dá)及其產(chǎn)物蛋白的生理功能與疾病之間的相互聯(lián)系。此發(fā)現(xiàn)有助于進(jìn)一步闡釋該精神分裂癥基因的作用機理，開拓了結(jié)合分子遺傳學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)方法探索精神分裂癥病因和病理機制的新途徑。
該發(fā)現(xiàn)點屬神經(jīng)生理學(xué)領(lǐng)域，其代表性論文為參考文獻(xiàn)【4】。
主要完成人： 1. 薛紅
組織、計劃、帶領(lǐng)研究組在疾病的分子遺傳學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)領(lǐng)域?qū)εc精神分裂癥進(jìn)行了深入和創(chuàng)新性的研究。為本項目提出了總體學(xué)術(shù)思想和研究方案，為精神分裂癥基因的發(fā)現(xiàn)及其機理研究作出了最主要的貢獻(xiàn)。本人在該研究中的工作量占本人工作量的60%。
10篇代表性論文： 1. Association of SNPs and haplotypes in GABAA receptor b2 gene with schizophrenia. / Molecular Psychiatry
2. Identification of major phylogenetic branches of inhibitory ligand gated channel receptors./ Journal of Molecular Evolution
3. A recombinant glycine receptor fragment forms homo-oligomers distinct from its GABAA counterpart./ Journal of Molecular Biology
4. Interaction of flavones from the roots of Scutellaria baicalensis with benzodiazepine site./ Planta Medica
5. Anxiolyic effect of wogonin, a benzodiazepine receptor ligand isolated from Scutellaria baicalensis Georgi./ Biochemical Pharmacology
6. Naturally occurring 2hydroxyl-substituted flavonoids as high-affinity benzodiazepine site ligands./ Biochemical Pharmacology
7. Development of effective therapeutics targeting the GABAA receptor: naturally occurring alternatives./ Current Pharmaceutical Design
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