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我國科學家發(fā)現(xiàn)PD-L1蛋白調(diào)節(jié)因子
日期： 2023年08月22日 09:24 來源：科技部生物中心 【字號：大 中 小】
PD-L1是目前臨床上應用最廣泛的腫瘤免疫治療生物標志物之一。靶向PD-1/PD-L1免疫檢查點具有廣譜抗腫瘤效果，但并非所有患者都能響應抗PD-1/PD-L1免疫療法，且部分患者在免疫治療后發(fā)生獲得性耐藥。已有研究表明，PD-L1表達水平與腫瘤的免疫治療抵抗性及不良預后密切相關，因此深入了解PD-L1的調(diào)節(jié)機制可能為癌癥治療提供新策略�！ �
近期，四川大學研究團隊在《Cell Chemical Biology》發(fā)表了題為“Genetically incorporated crosslinkers identify regulators of membrane protein PD-L1 in mammalian cells”的研究論文。研究人員利用遺傳編碼蛋白質(zhì)光交聯(lián)劑結合共價交聯(lián)、串聯(lián)變性純化和蛋白質(zhì)組學，在哺乳動物細胞HEK293T中引入非天然氨基酸Azi的膜蛋白PD-L1突變體，在生理條件下研究PD-L1-I247Azi的相互作用蛋白組，成功鑒定腫瘤細胞中高表達的PGRMC1為PD-L1互作蛋白。
研究人員通過shRNA敲低RKO細胞和MDA-MB-231細胞的PGRMC1發(fā)現(xiàn)，PD-L1表達水平降低，T細胞介導的殺傷力提高，但沒有影響腫瘤細胞中蛋白MHC-I的表達。在PGRMC1敲低細胞中回補PGRMC1后，PD-L1蛋白表達水平恢復。以上結果證實，PGRMC1正調(diào)控癌癥細胞中PD-L1的表達以減輕T細胞毒性�！ �
同時，研究人員發(fā)現(xiàn)PGRMC1偏向與非糖基化PD-L1結合，隨后證實在PGRMC1敲低細胞中，PD-L1泛素水平顯著增加，而非糖基化PD-L1- N4Q與GSK3β的相互作用增強，GSK3β的下游調(diào)控蛋白β-TrCP與PD-L1-N4Q的相互作用增強。以上結果表明，PGRMC1通過調(diào)節(jié)GSK3β通路介導 PD-L1降解�！ �
綜上所述，該研究利用遺傳密碼子拓展技術捕捉到PD-L1-I247Azi相互作用蛋白組，闡釋了PGRMC1通過GSK3β-β-TrCP調(diào)控PD-L1表達，進而影響腫瘤細胞與PD-1的結合能力和T細胞介導的免疫逃逸機制，為臨床靶向PD-1/PD-L1免疫檢查點聯(lián)合其他藥物治療癌癥患者提供了新思路。
注：此研究成果摘自《Cell Chemical Biology》，文章內(nèi)容不代表本網(wǎng)站觀點和立場，僅供參考。
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